泛素连接酶KPC1产生的过量NF- pB p50亚基通过PD-L1和趋化因子介导的机制抑制肿瘤

招募免疫系统来抑制恶性肿瘤可能涉及不同的机制,包括抑制免疫抑制检查点(我的敌人是我的朋友),识别肿瘤细胞的特异性CAR-T细胞的产生以及针对患者肿瘤抗原的免疫。在这里,我们描述了一种机制,其中NF-unitB转录因子的p50亚基的过量与其他亚基(p65)配对时是致癌的,但是当生成超过p65并因此均二聚时,它会抑制肿瘤。它似乎通过几种机制起作用:它刺激其他癌症抑制剂的表达,它抑制免疫抑制剂PD-L1的产生(从而释放免疫系统),并引发趋化因子的分泌,而趋化因子是免疫细胞的化学引诱剂。

核因子ĸB(NF-ĸB)转录因子是免疫应答以及细胞增殖和转化的重要调节剂家族。一个典型的因素是由p50或p52制成的异二聚体,它们分别是p105或p100的有限加工产物,以及Rel蛋白家族的成员,通常是p65。NF-κB的转录程序受二聚体组成的严格调控。在我们以前的工作中,我们证明了泛素连接酶KPC1参与p105的泛素化和蛋白酶体加工以生成p50。它的过表达和由此产生的高水平的p50刺激了多种肿瘤抑制因子的转录。在这里,我们证明p50介导的肿瘤抑制作用涉及其他机制。p50下调细胞和肿瘤中主要免疫检查点抑制剂(程序性细胞死亡配体1(PD-L1))的表达。

重要的是,p65的过表达消除了这种抑制作用。这突出了决定二聚体组成的NF-κB的两个不同亚基的细胞数量的重要性。尽管推定的p50同二聚体具有抑癌作用,但“经典” p50p65异二聚体具有致癌性。我们发现肿瘤抑制现象还涉及其他机制:p50上调促炎性趋化因子CCL3,CCL4和CCL5的表达,而CCL3,CCL4和CCL5则募集到肿瘤活跃的自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞中。总体而言,p50通过多种机制充当强大的肿瘤抑制因子。

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