类固醇受体共激活剂(MCB-613)减轻心肌梗死后的不良重塑

我们正处于一个令人振奋的时代,它是组织重构和修复所必需的细胞和分子过程的鉴定。与当前的全身疗法不同,我们的研究表明,对SRC的药理刺激可调节巨噬细胞和纤维化修复性细胞反应,从而促进心肌梗死后更有效的修复和持久的有益重塑。

心脏的逐步重塑,导致心肌细胞(CM)丢失以及炎症,纤维化和心脏功能的逐步降低,是心肌梗塞(MI)诱发的心力衰竭的标志。我们显示,MCB-613,类固醇受体共激活剂(SRCs)的有效小分子刺激剂,可减轻MI后的病理重塑。MCB-613减少了梗塞面积,凋亡,肥大和纤维化,同时保持了明显的心脏功能。在心梗后数小时内给予MCB-613,可诱导其免受不良重塑的持久保护,并伴有:1)抑制巨噬细胞炎症信号和白介素1(IL-1)信号,从而减弱急性炎症反应,2)抑制成纤维细胞分化,3)促进表达Tsc22d3的巨噬细胞-所有这些都可以限制炎症损伤。MCB-613(及其衍生物)对SRC的刺激是抑制MI后心脏功能障碍的潜在治疗方法。

通过保留功能性心肌并减轻急性心脏病发作后心脏组织的有害重塑来减轻心肌梗塞(MI)对心脏功能的病理生理影响是尚未满足的治疗需求。与我们及其他实验室以往的工作表明,类固醇受体共激活因子器(SRC)参与心脏发育和心脏损伤模型(减轻心脏功能障碍。我们已经确定了SRC的小分子激活剂(MCB-613),可选择性地和可逆地与SRC结合,如表面等离振子共振所示,并且是一种有效的SRC刺激物,可大大增强SRC转录活性,而对小鼠无明显毒性。p160 SRC系列成员SRC-1(NCOA1),SRC-2(NCOA2 / TIF2 / GRIP1)和SRC-3(NCOA3 / AIB1 / ACTR / pCIP)的成员与核受体和其他转录因子相互作用以驱动靶标基因表达通过组装转录共激活复合物来增加转录。

SRC充当细胞增殖,存活,细胞运动,侵袭和转移以及细胞代谢所必需的转录因子活性的主要转录调节因子。SRC-辅激活物被广泛表达,并且无论是在正常和异常生长和发育(在功能蜂窝可塑性和细胞增殖的调节主)。SRC充当细胞信号转导和伤口愈合关键分子途径的转录因子的共激活因子,包括核因子κB(NF-κB)(NFKB1),SREBP1和AP-1(JUN); 这表明针对SRC的药物可能与组织损伤反应中的细胞迁移,增殖和促进生存的旁分泌相互作用有关。SRC的促亲作用范围从免疫调节和血管生成到维持包括心脏在内的多种器官系统的代谢调节。特别是在心脏方面,最近的发现表明,SRC家族成员在早期心脏发育过程中调节心肌细胞功能并响应心脏代谢应激反应。

在与肿瘤发生,组织再生和伤口愈合相关的过程中,细胞可塑性和生长响应于与器官发生相关的模式信号通常会重新激活。特别是在心脏中,心脏成纤维细胞会因心脏损伤而发生表型转化,但会以对心肌梗死后心脏功能有害的方式发生反应。

因此,在成年心脏中与疾病相关的组织损伤后,针对特定修复事件或SRCs的胚胎作用的概括可能有望为促进最佳组织重编程和修复提供治疗机会。基于SRC在维持早期心脏发育过程中维持细胞多能性和促进可塑性中的已知功能,我们推测MCB-613可以通过减少与损伤相关的纤维化程度以及随后发生的继发性心肌梗死来修复伤口并保留心脏功能与收缩性瘢痕组织相关的慢性心功能丧失。因此,我们通过在MI小鼠模型中,在缺血性损伤后2 h施用MCB-613,测试了MCB-613对心脏损伤反应的作用。除了测量功能性心输出量和损伤。

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