高通量筛选Zika蛋白酶抑制剂可鉴定Zika病毒的治疗候选药物

寨卡病毒感染会在一部分患者中造成严重后果。在怀孕期间发生感染时,会发生先天性异常。此外,吉兰-巴雷综合征,脑炎和脊髓炎的发作与寨卡病毒感染有关。我们已经鉴定了几种具有良好临床特征的小分子,包括五脂氧合酶激活蛋白抑制剂MK-591和四环素抗生素甲环素,它们是寨卡病毒感染的抑制剂,后者减少了寨卡病毒的神经系统缺陷鼠标模型。这些化合物具有用作预防或治疗寨卡病毒感染的神经系统并发症的潜力。

当寨卡病毒成为突发公共卫生事件时,尚无批准用于预防或治疗的药物或疫苗。我们使用了寨卡病毒蛋白酶抑制剂的高通量筛选来鉴定几种寨卡病毒感染的抑制剂。我们表达了NS2B-NS3 Zika病毒蛋白酶,并进行了小分子抑制剂的生化筛选。定量结构-活性关系模型用于虚拟筛选约138,000种化合物,这增加了对活性化合物的识别,同时减少了筛选时间和资源。

在几种病毒感染试验中验证了候选抑制剂。具有良好临床特征的小分子,尤其是五脂氧合酶激活蛋白抑制剂MK-591,可抑制寨卡病毒蛋白酶和神经干细胞感染。与蛋白酶相比,四环素类抗生素的成员是更有效的寨卡病毒感染抑制剂,表明它们可能具有多种作用机制。最有力的四环素,甲环素可降低在免疫能力强的小鼠模型中脑中存在的寨卡病毒的量,并减少寨卡病毒引起的运动功能障碍的严重性。作为食品和药物管理局批准的药物,四环素可快速翻译到临床。通过我们的筛查范式确定的化合物有潜力用作前往流行地区的患者的预防剂或治疗寨卡病毒感染的神经系统并发症。最有力的四环素,甲环素可降低在免疫能力强的小鼠模型中脑中存在的寨卡病毒的量,并减少寨卡病毒引起的运动功能障碍的严重性。作为食品和药物管理局批准的药物,四环素可快速翻译到临床。

通过我们的筛查范式确定的化合物有潜力用作前往流行地区的患者的预防剂或治疗寨卡病毒感染的神经系统并发症。最有力的四环素,甲环素可降低在免疫能力强的小鼠模型中脑中存在的寨卡病毒的量,并减少寨卡病毒引起的运动功能障碍的严重性。作为食品和药物管理局批准的药物,四环素可快速翻译到临床。通过我们的筛查范式确定的化合物有潜力用作前往流行地区的患者的预防剂或治疗寨卡病毒感染的神经系统并发症。

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