线性泛素链装配复合体和TAK1激酶在A20突变霍奇金淋巴瘤中的重要作用

霍奇金淋巴瘤(HL)是年轻成年后最常见的淋巴瘤亚型(每年6,000至7,000新病例)。我们的研究是首次基于高通量泛素调节剂的CRISPR文库筛选结果研究HL复发性A20突变的深层机制。我们的研究结果揭示了线性泛素化E3连接酶LUBAC和蛋白激酶TAK1在表征HL的致癌性NF-κB信号传导中的重要作用,从而导致人们对驱动HL病理的分子电路的认识有所提高。使用高度特异性的TAK1小分子抑制剂测试了靶向该途径的治疗潜力,该方法可为该疾病的靶向治疗提供干预策略。

超过70%的爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)阴性霍奇金淋巴瘤(HL)病例显示TNFAIP3(A20)失活,这是一种泛素编辑蛋白,可调节非蛋白水解蛋白的泛素化,表明蛋白泛素化在HL发病机理中的重要性。

然而,在这种疾病中,A20和泛素化系统的确切机制作用仍然未知。在这里,我们在携带野生型或突变型A20的HL系中使用针对泛素调节剂的单向导RNA库进行了高通量CRISPR筛选。我们的CRISPR筛选突出了线性泛素链装配复合体(LUBAC)在HL系中的重要致癌作用,该作用与A20失活状态重叠。

从机理上讲,LUBAC促进A20突变HL细胞中的IKK /NF-κB活性和NEMO线性泛素化,这是生存基因和免疫抑制分子表达所必需的。作为肿瘤抑制剂,A20通过其C端线性泛素结合ZF7直接抑制IKK活化和HL细胞存活。在临床上,LUBAC活性在大多数原发性HL病例中持续升高,这与高NF-κB活性和低A20表达相关。

为了进一步了解A20突变体HL中NF-κB激活的完整机制,我们进行了专门设计的基于CD83的NF-κBCRISPR筛选,这使我们确定了TAK1激酶是依赖LUBAC的细胞中NF-κB激活的主要介质。 ,其中LUBAC-A20轴调节TAK1和IKK复合物的形成。最后,TAK1抑制剂Takinib在体外和异种移植小鼠模型中均显示出抗HL的活性。

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