抗体介导的FGFR1 /Klothoβ复合物的激活可纠正代谢功能异常并改变肥胖人群的食物偏爱

成纤维细胞生长因子21(FGF21)通过FGF受体1 /Klothoβ(FGFR1 / KLB)复合物控制代谢器官的稳态和进食行为。在这里,我们显示了一种双特异性抗FGFR1 / KLB激动剂抗体BFKB8488A,可模仿FGF21在猴子和人类中的作用。BFKB8488A在肥胖的猴子中引起明显的体重减轻,同时增加了脂肪组织中FGFR1靶基因的表达。

一项针对超重人类参与者的临床研究表明,单剂BFKB8488A可导致体重暂时减轻,心脏代谢参数持续改善以及对甜味和碳水化合物摄入的偏好减少的趋势。这些数据表明,抗体介导的人类FGFR1 / KLB复合物的激活概括了FGF21的作用,可用作肥胖相关代谢缺陷的治疗方法。

成纤维细胞生长因子21(FGF21)通过小鼠脂肪​​细胞,胰腺腺泡细胞和神经系统中表达的FGF受体1 /Klothoβ(FGFR1 / KLB)复合物控制代谢器官的稳态和饮食行为。长期施用重组FGF21或工程变体可改善啮齿动物,非人类灵长类动物和人类的代谢健康;然而,这些分子的快速周转限制了治疗用途。

在这里,我们显示了双特异性抗FGFR1 / KLB激动剂抗体BFKB8488A在肥胖食蟹猴中引起明显的体重减轻,同时提高了血清脂联素和FGFR1靶基因的脂肪表达,证明了其作为FGF21模拟物的作用。在一项针对超重/肥胖人类参与者的随机,安慰剂对照,单次递增剂量研究中,皮下注射BFKB8488A可导致体重暂时减轻,心脏代谢参数持续改善,以及对甜味和碳水化合物摄入的偏好减少的趋势。这些数据表明,人类中FGFR1 / KLB复合物的特异性激活可以用作肥胖相关代谢缺陷的治疗方法。

FGF超家族的内分泌成员成纤维细胞生长因子21(FGF21)通过刺激与强制性共受体Klothoβ(KLB)结合的FGF受体(FGFR)同工型来控制能量消耗和营养物质代谢 。虽然各种细胞类型都表达FGFR亚型,但KLB主要在脂肪细胞,肝细胞,胰腺腺泡细胞以及中枢神经系统内表达,因此很可能会限制FGF21作用的位点。重复注射或重组的FGF21或FGF21改性的连续输注变体到饮食诱导的肥胖小鼠诱导体重减轻无食欲减退,改善胰岛素敏感性,和改善肝脂肪变性,高血糖症和高脂血症通过交感神经刺激和所得棕色脂肪产热,以及脂肪细胞因子,脂联素。许多这些FGF21效果,包括体重减轻和脂质降低,出现在非人灵长类动物中是保守的和人类。总之,这些研究表明,FGF21类似物可用作肥胖相关疾病(例如非酒精性脂肪性肝炎)的有效蛋白药物。

在人类中,分别示出FGF21血清水平在肥胖,糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病中升高,暗示其在调节代谢应激。血清FGF21的昼夜变化与循环中游离脂肪酸水平一致,表明游离脂肪酸可能通过PPARα调节其表达。

另外,人类摄入高剂量果糖或葡萄糖会导致血清FGF21短暂增加,可能是通过启动子区域内的碳水化合物敏感元件引起的。全基因组关联研究鉴定FGF21基因变体具有更高的碳水化合物和低脂肪和蛋白质消耗。

此外,若干KLB基因变体(rs11940694,rs13130794,rs9991733)与较高的酒精消费相关联。在小鼠中,重组FGF21类似物减小的甜味的食品/水和酒精消费,和在猴子,FGF21改变甜偏好。总的来说,这些报道表明FGF21在感知和调节营养摄入中的作用。

(治疗用途天然的或工程FGF21是因为快速的血浆清除率和蛋白水解失活由内肽酶成纤维细胞活化蛋白的有限,这将需要频繁给药。作为替代方法,我们生成了人源化的无效应子双特异性抗FGFR1 / KLB抗体(BFKB8488A,也为bFKB1),该抗体以KLB依赖性方式选择性激活FGFR1,并在小鼠中模拟FGF21的作用。仅当KLB存在于细胞表面时,抗FGFR1 / KLB抗体才能增强FGFR1 c-亚型(FGFR1c)的二聚化,并稳定FGFR1c与KLB蛋白的胞外域之间的相互作用,如先前对FGF21所观察到的。尽管功能与FGF21相似,但BFKB8488A表位似乎不同于FGF21的结合位点,因此BFKB8488A不会改变内源性FGF21介导的信号传导。

重要的是,与FGF21相比,BFKB8488A不会通过FGFR2和FGFR3发出信号,因此不能有效地通过肝脏中的FGFR / KLB复合物发出信号。合成抗体对FGFR1 / KLB复合物的激活是否能重现灵长类动物尤其是人类中FGF21类似物的活性尚不清楚。

在这里,我们描述了单剂量BFKB8488A在肥胖,非糖尿病食蟹猴和人类中的作用。在猴子中,我们检查了BFKB8488A对脂肪组织中FGFR1 / KLB受体激活以及血清脂联素,体重和食物摄入量的影响。在一项首次在人类中进行的1期临床试验中,我们研究了超重/肥胖但健康的参与者皮下注射BFKB8448A的安全性和药代动力学(PK)。我们还检查了BFKB8488A对各种心脏代谢参数,体重,食欲和食物偏爱的药效(PD)效应。

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