通过抑制其受体二聚能力来减少FGF19的有丝分裂性

在这项研究中,我们假设肠因子FGF19的代谢和有丝分裂活性是FGF19诱导的FGF受体(FGFR)二聚化不同阈值的反映。为了检验我们的假设,我们设计了三种FGF19变体,它们逐渐降低了FGFR二聚化能力。我们显示这些变体具有逐渐降低的细胞增殖/致瘤活性,但维持FGF19 WT样代谢活性。

这些观察结果证实了我们的模型,在该模型中,FGF信号转导特异性受FGF诱导的FGFR二聚体稳定性和寿命中不同阈值的调节,并提供了简单的策略来设计更安全的FGF19激动剂或其他任何FGF激动剂,以治疗一系列代谢性疾病。

作为胆汁酸稳态的生理调节剂,FGF19还是一种有效的胰岛素增敏剂,能够使糖尿病和饮食诱发的肥胖小鼠的血糖浓度正常化,改善脂质分布,减轻脂肪肝疾病并引起体重减轻。因此,对开发FGF19作为用于治疗2型糖尿病和胆汁淤积性肝病的治疗剂的主要兴趣。但是,已知与延长FGF19给药相关的致癌风险是实现其临床潜力的主要障碍。

在这里,我们显示了非有丝分裂性FGF19变体,保留了WT FGF19(FGF19 WT的完全有益的降糖和胆汁酸调节活性可以通过降低FGF19诱导其同源FGF受体(FGFR)二聚化的能力来进行工程改造。作为原理证明,我们产生了三个这样的变体,每个变体在与FGFR(FGF19ΔFGFR)及其共受体,即βklotho(FGF19ΔKLB)或硫酸乙酰肝素(FGF19ΔHBS)的结合亲和力上都有部分缺陷。WT和db / db小鼠的药理学测定证实,这些变体引起有丝分裂活性的急剧降低,但在引发血糖控制和调节胆汁酸合成方面与FGF19 WT并没有区别。这种方法为开发更安全,更有效的FGF19类似物提供了强大的框架。

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注