CXCR4在人类胰腺癌和大肠癌中的抑制作用诱导了整合的免疫反应

患有微卫星稳定(MSS)胰腺(PDA)或结直肠癌(CRC)的患者对T细胞检查点抑制剂的免疫疗法无反应。通过发现这些肿瘤中的癌细胞被趋化因子CXCL12包被,以及对免疫细胞上CXCL12受体CXCR4的刺激抑制了这些细胞上其他趋化因子受体介导的定向迁移,提出了一种可能的解释。

我们通过连续输注CXCR4抑制剂AMD3100 / Plerixafor治疗患者7天来评估这些发现的相关性。通过转录组分析比较治疗前和治疗后转移灶的配对活检,发现AMD3100诱导了整合的免疫反应,预示了对T细胞检查点抑制的临床反应。

趋化因子受体CXCR4的抑制与PD-1 / PD-L1 T细胞检查点的阻滞相结合,在鼠和人胰腺癌中诱导T细胞浸润和抗癌反应。在这里,我们阐明了CXCR4抑制作用影响肿瘤免疫微环境的机制。在基于人类免疫细胞的趋化性测定中,我们发现CXCL12刺激的CXCR4分别抑制CXCR1,CXCR3,CXCR5,CXCR6和CCR2介导的定向迁移,这些趋化因子受体由参与整合的所有免疫细胞类型表达免疫反应。

在1周连续输注小分子抑制剂AMD3100(plerixafor)的实验癌症医学研究中抑制CXCR4诱导了整合的免疫反应,该反应可通过对来自微卫星稳定结直肠癌和胰腺癌患者的转移灶配对活检进行转录分析来检测。这种整合的免疫反应还发生在其他三个非感染组织的免疫介导损害中:拒绝肾脏同种异体移植物,临床上对抗PD1抗体疗法有反应的黑色素瘤和微卫星不稳定的结直肠癌。

因此,CXCR4信号转导通过削弱趋化因子受体介导免疫细胞肿瘤内蓄积的功能,在人胰管腺癌和大肠癌中引起免疫抑制。

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